ΠΛΑΚΟΥΝΤΙΑΚΟΣ ΦΡΑΓΜΟΣ ΚΑΙ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Είναι γνωστό ότι ο πλακούντας έχει ουσιαστικό ρόλο στην προστασία του αναπτυσσόμενου εμβρύου -κι όχι μόνο- παρά το ότι δεν αποτελεί απόλυτο φραγμό. Ρυθμίζει την κυκλοφορία αίματος μεταξύ εμβρύου και μητέρας, μία κυκλοφορία στην οποία συνεχίζει να επιτρέπεται η ‘διέλευση’ ορισμένων φαρμακευτικών ουσιών, όπως εν προκειμένω οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες: η έκταση αυτής της συμμετοχής και διέλευσης ποικίλλει ανάλογα με τη φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική της χημικής ουσίας, τους μηχανισμούς πλακουντιακής μεταφοράς (Placental Transport Mechanisms) και τη φυσιολογία μητέρας-εμβρύου. Το θέμα γίνεται φλέγον, όταν ακριβώς η διάγνωση του καρκίνου γίνει κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ειδικότερα, σε αυτές τις περιπτώσεις, η δράση και οι παρενέργειες της χημειοθεραπείας είναι άμεση συνάρτηση όχι μόνο του είδους του αντινεοπλασματικού παράγοντα που θα χορηγηθεί, αλλά και του πότε ακριβώς θα χορηγηθεί: η θεραπεία κατά τη διάρκεια του 1ου 3μήνου (0-12 εβδομάδες), όπου γίνεται ως γνωστόν και η οργανογένεση, εγκυμονεί τους μεγαλύτερους κινδύνους, ενώ όταν η χορήγηση γίνει στο 2ο (13-27 εβδομάδες) ή και 3ο 3μηνο (28 εβδομάδες-τοκετός), ο κίνδυνος για σοβαρές συγγενείς δυσπλασίες/ανωμαλίες του εμβρύου είναι σαφώς μικρότερος. Μεταγενέστερες χορηγήσεις και πάλι δύνανται να επηρεάσουν την ανάπτυξη του εμβρύου, τη διάρκεια της κύησης και τη μελλοντική αιματολογική εικόνα του βρέφους (μυελοκαταστολή)
Επομένως, η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο αλληλεπιδρούν φάρμακο και πλακούντας/φραγμός αποτελεί το απαραίτητο στοιχείο για τη διευκρίνιση του πλάνου χορήγησης μιας συγκεκριμένης θεραπείας: η επιλογή φαρμάκου, ο χρόνος χορήγησης, η επιτήρηση εμβρύου και το πλάνο χορήγησης απαιτούν εξατομικευμένη προσέγγιση από πολλές ειδικότητες, συμπεριλαμβανομένων Παθολόγου-Ογκολόγου, Αιματολόγου, Γυναικολόγου και ειδικού Νεογνολόγου.
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΜΕΣΩ ΤΟΥ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑ
Ο πλακούντας αποτελεί ένα επιλεκτικά διαπερατό όργανο, το οποίο ρυθμίζει τη αιματογενή μεταφορά μεταξύ κυκλοφορίας εμβρύου και μητέρας. Η μεταφορά φαρμακευτικών ουσιών εξαρτάται από ποικίλους παράγοντες, όπως είναι το μέγεθος του μορίου, η λιποδιαλυτότητά του, ο ιονισμός, η πρωτεϊνική του σύνδεση, η πλακουντιακή αιματική ροή, αλλά και η δραστηριότητα των ‘μεταφορικών μορίων’ του πλακούντα και των μεταβολικών του ενζύμων (Myllynen et al, 2007; Tetro et al, 2018_). Η παθητική διάχυση (Passive Diffusion) είναι ο πιο κοινός μηχανισμός με τον οποίο η πλειονότητα των φαρμάκων περνά από τον πλακούντα. Οι φαρμακευτικές ουσίες μετακινούνται παθητικά από το αίμα της μητέρας (υψηλή συγκέντρωση) προς το έμβρυο (χαμηλή συγκέντρωση), χωρίς καμία κατανάλωση ενέργειας. Αυτός ο μηχανισμός ευνοεί μικρά, μη ιονισμένα και λιποδιαλυτά μόρια. Ωστόσο, υπάρχει και ο μηχανισμός της διευκολυνόμενης διάχυσης (Facilitated Diffusion), όπου και πάλι η μεταφορά εκτελείται μέσω της διαφοράς στη συγκέντρωση, μόνο που τώρα απαιτείται και η βοήθεια ειδικών πρωτεϊνών-φορέων (ή μεταφορέων) της πλακουντιακής μεμβράνης. Επιπρόσθετα, τα φάρμακα μεταφέρονται μέσω ειδικών αντλιών (Transporters) ακόμη και αντίθετα από τη φορά της συγκέντρωσης, διαδικασία που απαιτεί κατανάλωση κυτταρικής ενέργειας (ATP). Στον πλακούντα υπάρχουν επίσης και αντλίες εκροής (όπως η P-γλυκοπρωτεϊνη / P-gp), οι οποίες λειτουργούν αντίστροφα, διώχνοντας δηλαδή ορισμένες ουσίες ή φάρμακα από το έμβρυο πίσω στη μητέρα, με σκοπό να προστατευθεί το πρώτο. Τέλος, σε ορισμένες περιπτώσεις η πλακουντιακή μεμβράνη ‘εγκλωβίζει’ το φάρμακο δημιουργώντας μικρά κυστίδια για να το ‘περάσει’ στην άλλη πλευρά (transcytosis): ο μηχανισμός αυτός χρησιμοποιείται κυρίως για μεγαλομοριακές ουσίες, όπως τα αντισώματα.
Η χημειοθεραπεία μπορεί να επιδράσει στο έμβρυο άμεσα και έμμεσα: η άμεση δράση της παρατηρείται όταν αυτή καθαυτή η χημική ουσία ή και οι μεταβολίτες της διαπεράσουν τον πλακούντα, ενώ η έμμεση δράση συμβαίνει όταν προκληθούν αλλαγές στην ανάπτυξη του πλακούντα, στην αγγείωσή του, το μεταβολισμό του, ή την αλλαγή διαπερατότητας των θρεπτικών υλικών. Ο βαθμός και η σπουδαιότητα αυτών των επιδράσεων / αλλαγών ποικίλουν ανάλογα με τα αντινεοπλασματικά φάρμακα και τον οργανισμό (Benoit et al, 2021; Depoix et al, 2020).
ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΚΑΙ ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΔΙΑΠΕΡΝΟΥΝ ΤΟΝ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑ
Ανθρακυκλίνες: η κλινική εμπειρία με τα φάρμακα Doxorubicin και Epirubicin (ειδικά αντινεοπλασματικά για τον καρκίνο του μαστού, συνηθισμένο νεόπλασμα με διάγνωση κατά την εγκυμοσύνη) είναι παγκοσμίως αρκετά μεγάλη, με σχετικά μικρή επίδραση στο έμβρυο συγκριτικά με άλλες ανθρακυκλίνες. Η Idarubicin είναι μόριο λιποδιαλυτό και άρα η διαπερατότητά της μέσω του πλακούντα καταγράφεται μεγαλύτερη συγκριτικά με εκείνη της Daunorubicin: καταγράφονται, ωστόσο, αρκετά μεγάλα ποσοστά καρδιοτοξικότητας, τόσο στο έμβρυο όσο και στο βρέφος, ειδικά μετά από χορήγηση Idarubicin κατά τη διάρκεια της κύησης. Επίσης, η Daunorubicin υπερέχει ως πρώτης επιλογής φάρμακο σε περίπτωση αιματολογικών κακοηθειών, κατά τη διάρκεια του 2ου και 3ου τριμήνου (Benoit et al, 2012; Nanda et al, 2025).
Ταξάνες: τα Paclitaxel και Docetaxel, εξαιτίας της υψηλής πρωτεϊνικής διασύνδεσής τους και της αλληλεπίδρασής τους με τους πλακουντιακούς μηχανισμούς μεταφοράς, αποτελούν φάρμακα εξατομικευμένης θεραπευτικής προσέγγισης, ειδικά σε περιπτώσεις καρκίνου μαστού, μετά το 1ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (Berveiller et al, 2012).
Αλκυλιούντες παράγοντες: οι ουσίες αυτές έχει διαπιστωθεί ότι διαπερνούν τον πλακουντιακό φραγμό και μπορούν να προκαλέσουν σοβαρή βλάβη στο DNA: όταν ωστόσο η θεραπεία είναι απολύτως αναγκαία, η Cyclophosphamide μπορεί να χορηγηθεί στο 2ο και 3ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (Berveiller et al, 2016; Benoit et al, 2021). Η έκθεση του εμβρύου στους αλκυλιούντες παράγοντες κατά το στάδιο της οργανογένεσης εγκυμονεί υψηλό κίνδυνο αποβολών και συγγενών ανωμαλιών συγκριτικά με τη χορήγησή τους σε πιο προχωρημένη εγκυμοσύνη (van Gerwen et al, 2021).
Άλλα αντικαρκινικά φάρμακα: αρκετές προκλινικές και κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η επίδραση στο έμβρυο των πλατινούχων σκευασμάτων (Cisplatin) και των Αλκαλοειδών της Βίνκα (Vincristine, Vinblastine, Vindesine, Vinorelbine)ποικίλει: η προσέγγιση κάθε φορά πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με το φάρμακο και τον οργανισμό της ασθενούς, που εγκυμονεί (Berveiller et al, 2016; Benoit et al, 2021).
Ενδοκρινικές θεραπείες, HER-2 στοχευμένη θεραπεία, VEGF αντι-αγγειογενετικοί παράγοντες, αναστολείς PARP, συζευγμένα μονοκλωνικά αντισώματα (Antibody-drug Conjugates, ADC’s) και μεμονωμένες κυτταρικές θεραπείες επίσης αντενδείκνυνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εξαιτίας πιθανών κινδύνων για το έμβρυο, λαμβάνοντας υπόψιν τους μηχανισμούς δράσης αυτών των μορίων αλλά και ανεπαρκή δεδομένα ασφάλειας της κύησης (Loren at al, 2026).
Συμπερασματικά, η χορήγηση σχεδόν όλων των παραπάνω φαρμάκων πρέπει να αποφεύγεται πριν την ολοκλήρωση 37 εβδομάδων της κύησης, εκτός και αν υπάρχει απόλυτη γυναικολογική ένδειξη: η χορήγηση των περισσοτέρων χημειοθεραπευτικών παραγόντων σταματάει προ των 34 εβδομάδων από το τέλος της κυοφορίας, ούτως ώστε να δίδεται το κατάλληλο χρονικό διάστημα για την ανάρρωση του μυελού των οστών της μητέρας και του εμβρύου. Η εβδομαδιαία χορήγηση Paclitaxel, σε συγκεκριμένες περιπτώσεις, μπορεί να γίνει μέχρι και 35 ή 36 εβδομάδες. Το φάρμακο Methotrexate γενικά πρέπει να αποφεύγεται (Gulersen et al, 2026).
Καθ’ όλη τη χρονική διάρκεια της θεραπείας του νεοπλάσματος κατά την εγκυμοσύνη απαιτείται πολύ στενή παρακολούθηση Μητέρας – Εμβρύου: συνεχές monitoring και των δύο, παρακολούθηση τυχόν παρενεργειών και έγκαιρη αντιμετώπιση αυτών με αντίστοιχη τροποποίηση πλάνου ή δόσεων των φαρμάκων, υποστηρικτική αγωγή, ψυχολογική υποστήριξη μητέρας και συγγενών, και ταυτόχρονο σχεδιασμό χρόνου τοκετού με νεογνολογική επιτήρηση. Στις ΗΠΑ δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στα παρακάτω 5 κριτικά σημεία: 1. Timing, 2. Chemotherapy agents, 3. Therapies generally NOT recommended, 4. Delivery Planning, 5. Ongoing Surveillance and Support
